Die Gründung von Thomasschule, Thomanerchor und Thomaskirche geht auf das Jahr 1212 und die Gründung des Klosters St. Thomas zurück. Sie wurde zunächst als Stiftsschule der Augustiner-Chorherren geführt. Die erste urkundliche Erwähnung findet sich 1254 und ermöglicht als ,,schola exterior" auch Kindern Leipziger Bürger eine Schulbildung. Im Zuge der Reformation im 15. Jahrhundert ging die Schule in städtische Trägerschaft über und ist seitdem eine der führenden Lateinschulen Sachsens. Thomasschule und Alumnat befanden sich im heutigen Thomaskirchhof und wurden 1553 durch einen Neubau erweitert, während der Amtszeit Bachs 1732 aufgestockt und 1829 umgebaut.

Als 1867 das neunklassige Schulsystem nach preußischem Vorbild in Sachsen eingeführt wurde, kam es zu einem erheblichen Platzmangel. Bis dahin lernten die 200 Schüler, davon 60 Alumnen, in sechs Klassen. 1877 wurde schließlich eine neue Thomasschule in der Schreberstraße gebaut, der 1881 das Alumnatsgebäude in der Hillerstraße folgte. So wurden Schule und Chor räumlich voneinander getrennt und man konnte dem neuen Anspruch einer zeitgemäßen Unterbringung von Jugendlichen entsprechen. Schon bald besuchten 700 Schüler die Thomasschule.

Die beiden großen Weltkriege blieben auch für die Thomasschule nicht ohne Folgen: Viele Schüler zogen mit Notabitur in den Krieg. Allein im Ersten Weltkrieg verlor die Thomasschule 361 ihrer Schüler und Lehrer. Im Zweiten Weltkrieg zerstörte die Bombennacht vom 3. auf den 4. Dezember 1943 das Schulgebäude so, das ein Unterrichtsbetrieb nicht mehr möglich war. Die Thomasschule wurde daraufhin nach Grimma und in die Bürgerschule in der Hillerstraße ausgelagert.

Nach den Zwischendomizilen in der Max-Klinger-Schule (Karl-Heine-Straße) und der ehemaligen Ratsfreischule (Lessingstraße) zog die Thomasschule 1951 in die Hillerstraße 7 und wurde zur EOS Thomas (Erweiterte Oberschule) umbenannt.

1973 wurde das ideologische Ziel, die Schule vom Chor räumlich zu trennen, mit dem Einzug in eine Neubauschule in der Telemannstraße, umgesetzt.

Zu allen Zeiten prägten das altsprachliche und musische Profil die Thomasschule, das auch während der DDR-Zeit erhalten blieb. Bis ins 20. Jahrhundert hinein waren die Thomaskantoren gleichzeitig als Lehrer tätig und der Rektor der Schule bis 1972 sogar Vorsteher des Chores. Neben einer Reihe bekannter Lehrer an der Thomasschule, wie Johann Sebastian Bach, dem Physik-Nobelpreisträger Karl Ferdinand Braun oder dem Komponisten und Musiktheoretiker Moritz Hauptmann, finden sich auch später bekannt gewordene  Absolventen der Schule, wie Richard Wagner, der Verleger Albrecht Brockhaus oder der Dramtiker und Musikschriftsteller Johann Friedrich Rochlitz.

Nach der Wiedervereinigung Deutschlands konnte die Thomasschule im Jahr 2000 ein zweites Mal in ihr „altes" Gebäude in der Hillerstraße einziehen.

Das 800-jährige Jubiläum im Jahr 2012 begingen Thomanerchor, Thomasschule und Thomaskirche gemeinsam. Besonders erwähnenswert ist dabei die Festveranstaltung zur Eröffnung der Woche in der Thomaskirche. Getragen von der Schulgemeinschaft verbanden sich alle Fachbereiche zu einem großen Ganzen und konnten die Thomasschule würdig präsentieren.

Das musikalisch-künstlerische Leben an der Thomasschule wurde zu allen Zeiten auch durch die „Externen" geprägt. In zahlreichen Ensembles verschiedener Besetzungen fanden Aufführungen von Opern, Theaterstücken und Konzerten statt.

Im Jahre 2013 konnte die Vertiefung im musischen Bereich nach § 7 Sächsisches Schulgesetz auch für die externen Schülerinnen und Schüler der Thomanerklassen eingeführt werden. Ein Jahr später besiegelte man die zwanzigjährige Kooperation von Thomanerchor, Thomasschule und der Grundschule Anna-Magdalena-Bach mit einem musikalischen Konzept für die Thomanerklassen ab Klasse 1.

2022 wurde die Hardware der Informationstechnologie der Schule auf den neusten Stand gebracht. Gelehrt und gelernt wird mit Unterstützung von White Boards, Schul-Tabletts und Laptops sowie mehreren WLAN-Netzen.